41歲的阿美（化名）幾乎陷入絕望。突如其來的反復高燒，將她拖入一場噩夢。醫生診斷結果是急性淋巴細胞白血病，費城染色體陽性，T315I突變。經過近四個月三個周期的化療，花費超過50萬元後，一切又回到原點。她體內的癌細胞依舊存在。阿美的丈夫為她發起了一場目標為100萬元的網絡募捐。他們把最後的希望押寶在尚處於臨床試驗階段的CAR-T療法上,寄望可以贏得造血干細胞移植的機會。“希望可以像美國小姑娘Emily那樣創造奇跡。”
兩例“費陽”病例的希望
CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這種創新療法近些年在全球大熱，被用於研究治療白血病等惡性腫瘤：通過收集患者自身免疫T細胞，在體外進行基因工程改造，表達相關嵌合抗原受體（CAR）後，再回輸到患者體內，對癌細胞進行精准殺傷。
“2011年新英格蘭醫學雜志就發表過用CAR-T治療3例白血病的文章。”廣東省第二人民醫院血液科主任張青帶領的團隊從2015年末開始關於CAR-T的臨床研究。近期，他們的一項研究成果發表在《Medicine》雜志上，這也是廣東地區在國際學術期刊上發表的首篇CAR-T學術論文。論文顯示，CAR-T細胞治療成功醫治了兩例復發費城染色體陽性急淋病人。
費城染色體是一種由於正常染色體長臂易位形成的染色體，因美國研究人員首次在費城地區白血病人群中發現而得名。費陽急淋白血病約占成人急淋白血病患者的20%，這類患者對治療反應差，易復發，在現有化療手段下長期生存率只有不到20%，在臨床上被認定為“極高危”。
近年來，以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為基礎的靶向治療和聯合化療極大地提升了費陽急淋白血病人治療的首次完全緩解率，然而對於造血干細胞移植後復發病人以及對於TKI耐藥的復發病人來說，目前臨床上缺乏有效的治療手段，病人死亡率較高。
張青介紹，此次在《Medicine》上發表的論文中，兩例病人均屬於這一類型。第1例患者為39歲女性，對第一、第二代TKI抑制劑產生抗藥性，常規化療不見成效，最終通過CAR-T治療及相關化療手段，該患者成功取得復發後的再次完全緩解，並於隨後進行了造血干細胞移植。第2例患者29歲男性，在接受半相合的造血干細胞移植後復發，服用第二代TKI抑制劑後病情仍惡化。在經過CAR-T治療後，該患者獲得完全緩解，並達到微小疾病殘留陰性（MRD-），顯示預後良好。
難纏的成人白血病
張青主任介紹，臨床有三個指標來描述該病的療效，一是緩解率，即讓患者從疾病狀態中解脫出來，二是復發率，三是長期生存率。對於成人急淋白血病來說，如果不做造血干細胞移植手術，60%-70%都會復發；5年的生存率在20%以下。而更為殘酷的是，即便是做了移植，復發率也達到40%左右，意味著將近一半的病人面臨復發風險。
和其他癌症一樣，白血病的發病原因至今難以明確。“統計顯示，6-12歲是白血病發病高峰期，另一個發病高峰在50歲-60歲後。但實際工作中，我們遇到很多二三十歲發病的患者，可是缺少相關的流行病學調查數據。”如前段時間《科學》雜志一項研究所述“66%癌症發生是因運氣不好，細胞在分裂過程中DNA復制發生隨機錯誤”，張青認為，白血病的發生也可以如此解釋。而成人白血病的容易復發，可能跟治療難以清除白血病細胞有關，也跟個體免疫功能未恢復有關。
而CAR-T治療的意義在於，它為白血病患者提供了一個化療、放療、移植之外的治療途徑。至少可以讓一半以上的對症難治性白血病患者從疾病狀態中解脫出來，為後續的治療贏取時機。即使今後仍然復發，那麼CAR-T能不能用第二次、第三次？這也是科學亟待驗證的地方。
關於CAR-T的好消息有很多。最早一批接受CAR-T治療的白血病小女孩EMILY Whitehead，至今已經存活5年，成為CAR-T療法的代言人。
賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院曾經做過一項CAR-T治療白血病的研究，緩解率達到90%。
浙江大學醫學院附屬第一醫院骨髓移植中心主任黃河教授在2016年歐洲血液和骨髓移植學會年會（EBMT）上，曾報告了10例患者使用CAR-T療法的情況，緩解率也達到90%以上，一年生存率達到90%，這一數字遠遠超過了使用常規方案治療的療效。
正是這些好消息，讓阿美有了強烈的生存欲望。她已經找到完全相合的造血干細胞供者。只要病情得到緩解，她就有做移植手術的機會，甚至有治愈的可能。
CAR-T治療管理並發症是關鍵
然而，被醫學界寄予厚望的CAR-T療法，在治療過程中仍然存在著並發症的可能，此時醫生的作用就尤為重要。
張青告訴記者，上文中提到的2例難治性白血病患者，在使用CAR-T療法後都發生了比較嚴重的並發症。“在臨床試驗中，也存在使用CAR-T療法後死於感染的病例，提示這種療法存在相當的風險。”
這種風險來自“細胞因子風暴”，又稱為細胞因子釋放綜合征。通常人體T細胞在殺死其他細胞如細菌、病毒時，會釋放很多叫細胞因子的蛋白，作用是激活更多的免疫細胞來對抗病原體。這在臨床上就是炎症反應。由於CAR-T快速殺死癌細胞，同時釋放大量細胞因子，會引起驚人的免疫反應，臨床表現就是患者超高燒不退，如果控制不好，就可能發生意外，需要醫生在治療過程中密切關注，及時應對。
張青介紹，第一例女性病人在接受CAR-T輸注後，曾出現細胞因子風暴、並伴有中樞神經系統異常的表現等問題，第二例病人也曾出現持續高燒和低血壓的反應。
急性移植物抗宿主病（aGVHD）是骨髓移植後出現的多系統損害全身性疾病，主要是由於供受體之間存在的免疫遺傳學差異，移植骨髓中的免疫活性細胞，如T淋巴細胞在受體內增生分化到一定程度後對受體的某些組織器官進行攻擊而產生“誤傷”。過往醫學文獻認為，同種異體抗CD19 CAR-T療法可以有效治療移植後復發的B細胞惡性腫瘤疾病，而不會造成新的移植物抗宿主病。省二醫院血液科在CAR-T治療第2例移植後復發病人時，觀察到了新的移植物抗宿主病情況發生，並及時采取相應抗排斥措施，使情況得到有效控制，病人最終獲得完全緩解。這也是已知業內首次報告CAR-T治療移植後復發急淋白血病患者過程中產生新的移植物抗宿主病。
臨床應用尚需“游戲規則”
CAR-T的熱度也吸引大量資本的追逐。不完全統計顯示，國內至少有7家上市公司投資了CAR-T。美國的諾華、Juno和Kite在這一領域成為大熱門。報道顯示，美國諾華公司和Kite公司已經分別於2017年初向美國FDA遞交了CAR-T治療急淋白血病和淋巴瘤的商業化療法申請，業內普遍預計FDA將於年內批准全球首個CAR-T商業化療法。
此次廣東省第二人民醫院血液科使用的CAR-T技術為上海斯丹賽公司提供。據斯丹賽有關負責人介紹，截至目前該公司已經與北京、上海、廣州、天津、浙江、湖北等全國10家三甲醫院完成41例急性淋巴白血病臨床試驗，其中34位病人達到完全緩解，33位達到疾病微小殘留陰性（MRD-），完全緩解率和微小殘留陰性率分別為82.9%和80.4%。
在難治性白血病的治療上，CAR-T療法是“往前邁了一大步”。“雖然遠期療效還有待於病例的積累，但至少CAR-T療法可以為造血干細胞移植創造條件，否則病人就沒有機會做移植。”張青說。
今年1月12日，國家發改委正式下發了“十三五”生物產業發展規劃，提出要發展嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品，加快推進免疫細胞治療技術在急性B細胞白血病等惡性腫瘤領域的應用示范與推廣。“我印象裡國家的相關規劃單獨提出一個病種是比較罕見的，這也側面反映出CAR-T療法被寄予厚望。”
據悉，目前在廣州，除了廣東省第二人民醫院，中山大學腫瘤醫院、南方醫科大學附屬珠江醫院等也在開展相關臨床試驗。
“魏則西事件發生後，國內的細胞免疫療法研究進程幾乎陷於停滯狀態”，全國政協委員、宣武醫院神經外科主任凌鋒曾在今年兩會上呼吁盡快啟動該領域審評注冊。
國內的CAR-T療法是否可能很快獲批臨床應用？斯丹賽有關負責人指出，商業化療法首先需要進一步明確細胞治療的主管部門,並且出台和完善相關監管政策。目前全球的細胞治療主要有兩套評審機制：以美國FDA歐洲EMA為代表的傾向按藥品原則評審的模式和以日本厚生省為代表的按照醫療技術評審的模式。業內有觀點認為，日本的管理模式更有利於干細胞和細胞治療技術的創新、應用和造福病患。我國由於歷史的原因，細胞治療技術按衛生部2009年公布的《醫療技術臨床應用管理辦法》歸為第三類醫療技術，此後未發布新的劃分細胞治療領域的分類和監管權限的指導文件。去年12月16日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）藥品審評中心對外發布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》（征求意見稿），為進一步規范細胞治療行業提供了依據，然而這一指導原則何時能夠正式頒布、細胞制品的規范何時出台仍無確定的時間表。“未來什麼是最適合中國國情以及最能促進創新、實現創新中國和健康中國目標的管理模式，仍然需要管理部門和領域的開拓者積極探索。”
而對於有著強烈求生意志的阿美來說，最希望的是，Emily的動人故事能夠重現。（記者 嚴慧芳 通訊員 薛冰妮 實習生 劉映彤）
兩例“費陽”病例的希望
CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這種創新療法近些年在全球大熱，被用於研究治療白血病等惡性腫瘤：通過收集患者自身免疫T細胞，在體外進行基因工程改造，表達相關嵌合抗原受體（CAR）後，再回輸到患者體內，對癌細胞進行精准殺傷。
“2011年新英格蘭醫學雜志就發表過用CAR-T治療3例白血病的文章。”廣東省第二人民醫院血液科主任張青帶領的團隊從2015年末開始關於CAR-T的臨床研究。近期，他們的一項研究成果發表在《Medicine》雜志上，這也是廣東地區在國際學術期刊上發表的首篇CAR-T學術論文。論文顯示，CAR-T細胞治療成功醫治了兩例復發費城染色體陽性急淋病人。
費城染色體是一種由於正常染色體長臂易位形成的染色體，因美國研究人員首次在費城地區白血病人群中發現而得名。費陽急淋白血病約占成人急淋白血病患者的20%，這類患者對治療反應差，易復發，在現有化療手段下長期生存率只有不到20%，在臨床上被認定為“極高危”。
近年來，以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為基礎的靶向治療和聯合化療極大地提升了費陽急淋白血病人治療的首次完全緩解率，然而對於造血干細胞移植後復發病人以及對於TKI耐藥的復發病人來說，目前臨床上缺乏有效的治療手段，病人死亡率較高。
張青介紹，此次在《Medicine》上發表的論文中，兩例病人均屬於這一類型。第1例患者為39歲女性，對第一、第二代TKI抑制劑產生抗藥性，常規化療不見成效，最終通過CAR-T治療及相關化療手段，該患者成功取得復發後的再次完全緩解，並於隨後進行了造血干細胞移植。第2例患者29歲男性，在接受半相合的造血干細胞移植後復發，服用第二代TKI抑制劑後病情仍惡化。在經過CAR-T治療後，該患者獲得完全緩解，並達到微小疾病殘留陰性（MRD-），顯示預後良好。
難纏的成人白血病
張青主任介紹，臨床有三個指標來描述該病的療效，一是緩解率，即讓患者從疾病狀態中解脫出來，二是復發率，三是長期生存率。對於成人急淋白血病來說，如果不做造血干細胞移植手術，60%-70%都會復發；5年的生存率在20%以下。而更為殘酷的是，即便是做了移植，復發率也達到40%左右，意味著將近一半的病人面臨復發風險。
和其他癌症一樣，白血病的發病原因至今難以明確。“統計顯示，6-12歲是白血病發病高峰期，另一個發病高峰在50歲-60歲後。但實際工作中，我們遇到很多二三十歲發病的患者，可是缺少相關的流行病學調查數據。”如前段時間《科學》雜志一項研究所述“66%癌症發生是因運氣不好，細胞在分裂過程中DNA復制發生隨機錯誤”，張青認為，白血病的發生也可以如此解釋。而成人白血病的容易復發，可能跟治療難以清除白血病細胞有關，也跟個體免疫功能未恢復有關。
而CAR-T治療的意義在於，它為白血病患者提供了一個化療、放療、移植之外的治療途徑。至少可以讓一半以上的對症難治性白血病患者從疾病狀態中解脫出來，為後續的治療贏取時機。即使今後仍然復發，那麼CAR-T能不能用第二次、第三次？這也是科學亟待驗證的地方。
關於CAR-T的好消息有很多。最早一批接受CAR-T治療的白血病小女孩EMILY Whitehead，至今已經存活5年，成為CAR-T療法的代言人。
賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院曾經做過一項CAR-T治療白血病的研究，緩解率達到90%。
浙江大學醫學院附屬第一醫院骨髓移植中心主任黃河教授在2016年歐洲血液和骨髓移植學會年會（EBMT）上，曾報告了10例患者使用CAR-T療法的情況，緩解率也達到90%以上，一年生存率達到90%，這一數字遠遠超過了使用常規方案治療的療效。
正是這些好消息，讓阿美有了強烈的生存欲望。她已經找到完全相合的造血干細胞供者。只要病情得到緩解，她就有做移植手術的機會，甚至有治愈的可能。
CAR-T治療管理並發症是關鍵
然而，被醫學界寄予厚望的CAR-T療法，在治療過程中仍然存在著並發症的可能，此時醫生的作用就尤為重要。
張青告訴記者，上文中提到的2例難治性白血病患者，在使用CAR-T療法後都發生了比較嚴重的並發症。“在臨床試驗中，也存在使用CAR-T療法後死於感染的病例，提示這種療法存在相當的風險。”
這種風險來自“細胞因子風暴”，又稱為細胞因子釋放綜合征。通常人體T細胞在殺死其他細胞如細菌、病毒時，會釋放很多叫細胞因子的蛋白，作用是激活更多的免疫細胞來對抗病原體。這在臨床上就是炎症反應。由於CAR-T快速殺死癌細胞，同時釋放大量細胞因子，會引起驚人的免疫反應，臨床表現就是患者超高燒不退，如果控制不好，就可能發生意外，需要醫生在治療過程中密切關注，及時應對。
張青介紹，第一例女性病人在接受CAR-T輸注後，曾出現細胞因子風暴、並伴有中樞神經系統異常的表現等問題，第二例病人也曾出現持續高燒和低血壓的反應。
急性移植物抗宿主病（aGVHD）是骨髓移植後出現的多系統損害全身性疾病，主要是由於供受體之間存在的免疫遺傳學差異，移植骨髓中的免疫活性細胞，如T淋巴細胞在受體內增生分化到一定程度後對受體的某些組織器官進行攻擊而產生“誤傷”。過往醫學文獻認為，同種異體抗CD19 CAR-T療法可以有效治療移植後復發的B細胞惡性腫瘤疾病，而不會造成新的移植物抗宿主病。省二醫院血液科在CAR-T治療第2例移植後復發病人時，觀察到了新的移植物抗宿主病情況發生，並及時采取相應抗排斥措施，使情況得到有效控制，病人最終獲得完全緩解。這也是已知業內首次報告CAR-T治療移植後復發急淋白血病患者過程中產生新的移植物抗宿主病。
臨床應用尚需“游戲規則”
CAR-T的熱度也吸引大量資本的追逐。不完全統計顯示，國內至少有7家上市公司投資了CAR-T。美國的諾華、Juno和Kite在這一領域成為大熱門。報道顯示，美國諾華公司和Kite公司已經分別於2017年初向美國FDA遞交了CAR-T治療急淋白血病和淋巴瘤的商業化療法申請，業內普遍預計FDA將於年內批准全球首個CAR-T商業化療法。
此次廣東省第二人民醫院血液科使用的CAR-T技術為上海斯丹賽公司提供。據斯丹賽有關負責人介紹，截至目前該公司已經與北京、上海、廣州、天津、浙江、湖北等全國10家三甲醫院完成41例急性淋巴白血病臨床試驗，其中34位病人達到完全緩解，33位達到疾病微小殘留陰性（MRD-），完全緩解率和微小殘留陰性率分別為82.9%和80.4%。
在難治性白血病的治療上，CAR-T療法是“往前邁了一大步”。“雖然遠期療效還有待於病例的積累，但至少CAR-T療法可以為造血干細胞移植創造條件，否則病人就沒有機會做移植。”張青說。
今年1月12日，國家發改委正式下發了“十三五”生物產業發展規劃，提出要發展嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品，加快推進免疫細胞治療技術在急性B細胞白血病等惡性腫瘤領域的應用示范與推廣。“我印象裡國家的相關規劃單獨提出一個病種是比較罕見的，這也側面反映出CAR-T療法被寄予厚望。”
據悉，目前在廣州，除了廣東省第二人民醫院，中山大學腫瘤醫院、南方醫科大學附屬珠江醫院等也在開展相關臨床試驗。
“魏則西事件發生後，國內的細胞免疫療法研究進程幾乎陷於停滯狀態”，全國政協委員、宣武醫院神經外科主任凌鋒曾在今年兩會上呼吁盡快啟動該領域審評注冊。
國內的CAR-T療法是否可能很快獲批臨床應用？斯丹賽有關負責人指出，商業化療法首先需要進一步明確細胞治療的主管部門,並且出台和完善相關監管政策。目前全球的細胞治療主要有兩套評審機制：以美國FDA歐洲EMA為代表的傾向按藥品原則評審的模式和以日本厚生省為代表的按照醫療技術評審的模式。業內有觀點認為，日本的管理模式更有利於干細胞和細胞治療技術的創新、應用和造福病患。我國由於歷史的原因，細胞治療技術按衛生部2009年公布的《醫療技術臨床應用管理辦法》歸為第三類醫療技術，此後未發布新的劃分細胞治療領域的分類和監管權限的指導文件。去年12月16日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）藥品審評中心對外發布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》（征求意見稿），為進一步規范細胞治療行業提供了依據，然而這一指導原則何時能夠正式頒布、細胞制品的規范何時出台仍無確定的時間表。“未來什麼是最適合中國國情以及最能促進創新、實現創新中國和健康中國目標的管理模式，仍然需要管理部門和領域的開拓者積極探索。”
而對於有著強烈求生意志的阿美來說，最希望的是，Emily的動人故事能夠重現。（記者 嚴慧芳 通訊員 薛冰妮 實習生 劉映彤）
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